A második évad közvetlenül az 1. évad epikus fináléja után veszi fel a fonalat, és követi Lucyt, a Ghoul-t, Maximust, valamint Lucy apját, Hanket – akik a túlélés, hatalmi játszmák és Vault-Tec titkai közepette elindulnak a Mojave-sivatagon át New Vegas neonfényes, de veszélyekkel teli világába. Új fenyegetések bukkannak fel, mint például a Deathclawok, és egy ikonikus kaszinóvilág kap teret, miközben a Vault-Tec árnyékos múltjáról is többet megtudhatunk.